QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

ASPECTOS DA ONCOLOGIA INFANTIL

POR SIMONE MARIA BAZZARELLA

FARMACÊUTICA E BIOQUÍMICA, MESTRE EM NEUROPSICOFARMACOLOGIA

FUNCIONÁRIA PÚBLICA EFECTIVA DO HOSPITAL INFANTIL DE VITÓRIA (BRASIL) – SECTOR DE ONCOLOGIA.

O presente estudo abrange aspectos já abordados na literatura, no entanto gostaria de enfocar a quimioterapia infantil.

O tratamento do câncer começa com o diagnóstico. Pela sua complexidade o tratamento deve ser efectuado em centro especializado, pois poucas classes de medicamentos de uso comum apresentam estreito índice terapêutico e maior potencial para causar efeitos colaterais prejudiciais do que os agentes antineoplásicos. Por isso, o conhecimento da sua farmacologia, interacções e farmacocinética são essenciais para a segurança e uso efectivo no ser humano, e deve ser aplicada de forma racional e individualizada para cada tumor específico e de acordo com a extensão da doença. O trabalho coordenado de vários especialistas também é factor determinante para o êxito do tratamento (oncologistas pediatras, cirurgiões pediatras, radioterapeutas, patologistas, radiologistas), assim como o de outros membros da equipe médica (enfermeiros, assistentes sociais, psicólogos, nutricionistas, farmacêuticos).

CONCEITOS GERAIS DE QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

A quimioterapia antineoplásica, ou seja, a utilização de agentes químicos, isolados ou em combinação, com o objectivo de tratar os tumores malignos, tem-se tornado uma das mais importantes e promissoras maneiras de combater o câncer. É uma forma de tratamento sistémico da doença, que contrasta com a cirurgia e a radioterapia, mais antigas e de actuação localizada. A abordagem sistémica tornou possível a cura de leucemias e linfomas, além de permitir o tratamento precoce de metástases não detectáveis.

Pode ser empregada com objectivos curativos ou paliativos, dependendo do tipo do tumor, da extensão da doença e da condição física do paciente.

A associação da quimioterapia a outras formas de tratamento é bastante comum. Seu emprego antes da cirurgia e/ou radioterapia para promover a erradicação de micrometástases constitui a quimioterapia neo-adjuvante. Já seu uso depois da cirurgia e/ou radioterapia constitui a quimioterapia adjuvante.

O ataque indiscriminado promovido pelas drogas antineoplásicas às células de rápida proliferação, cancerosas ou normais, produz os indesejáveis efeitos colaterais ou tóxicos, conhecidos e extremamente temidos pelos indivíduos que necessitam submeter-se ao tratamento. São comuns os tabus, as idéias pré-concebidas e os temores que aflijam os pacientes e acabam por afastá-los das possibilidades de cura. É fundamental que, além do seu papel técnico relacionado com o manuseio das drogas, o farmacêutico actue como um multiplicador de informações a respeito do tratamento quimioterápico, dissipando dúvidas e desfazendo tabus, temores e preconceitos enraizados entre os pacientes e a população em geral.

Histórico

Embora sintetizada em 1854, as propriedades vesicantes da mostarda sulfurada (gás mostarda) não foram descritas até 1887. Durante a Primeira Guerra Mundial, a atenção médica foi focalizada pela primeira vez na acção vesicante do gás mostarda sobre a pele, olhos e trato respiratório. Foi reconhecido mais tarde, no entanto, que após á sua exposição também ocorre à toxicidade sistémica. Em 1919, Krumhhaar e Krumbhaar fizeram a pertinente observação de que o envenenamento causado pelo gás mostarda é caracterizado por leucopenia e, nos casos que vieram à autópsia, por aplasia da medula óssea, dissolução do tecido linfóide e ulceração do trato gastrointestinal.

A acentuada acção citotóxica sobre o tecido linfóide impeliu Gilman, Goodman e T.E Dougherty a estudarem o efeito das mostardas nitrogenadas sobre o linfossarcoma transplantado em camundongos, e em 1942 foram iniciados estudos clínicos. Isto inaugurou a era da moderna quimioterapia do câncer (Gilman, 1963).

Princípios da Quimioterapia

Desde a introdução da quimioterapia para o tratamento da leucemia infantil na década de 40, o prognóstico do câncer infantil melhorou dramaticamente. A frequência de cinco anos de sobrevida para este grupo de doenças, muitas vezes fatal na era pré-quimioterapia, foi para 75% para todas as formas de câncer infantis diagnosticados entre 1989 e 1995. Esta impressionante melhora na sobrevida é um resultado directo da incorporação dos quimioterápicos no regime de tratamento que previamente utilizavam somente a cirurgia e radioterapia para o tumor primário.

Os princípios básicos para o uso rotineiro dos quimioterápicos em oncologia pediátrica é a cura dos pacientes pela erradicação total das células do câncer, como acontece na leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Burkitt, e tumor de Wilms. Estes princípios incluem o uso de regimes de poliquimioterapia (combinação de quimioterapia), administração de quimioterapia antes do desenvolvimento de doença metastática evidente clinicamente (quimioterapia adjuvante), e a administração de quimioterapia na dose máxima tolerável (intensidade da dose).

Os princípios da combinação de quimioterápicos

Bem antes da progressão do tumor ser entendida, a combinação da quimioterapia foi descoberta empiricamente e aplicada largamente, e a importância da administração da poliquimioterapia foi percebida no tratamento da LLA. Comparado com a terapia de um único agente, o uso da poliquimioterapia significativamente aumentou a percentagem de remissão completa de pacientes e prolongou a duração destas remissões. Quando muito, somente 60% dos pacientes tratados com um único agente conseguiam a remissão completa, mas com o regime de indução padrão com quatro ou cinco quimioterápicos chegavam à remissão completa aproximadamente 95% ou mais. Quase todos os pacientes com a terapia de um único medicamento experimentaram uma recaída dentro de seis a nove meses, apesar da continuação da terapia com o mesmo medicamento. A remissão de longa duração e a cura foi alcançada somente após a inclusão da poliquimioterapia que agrupou o máximo de medicamentos activos.

O oncologista pediátrico decidirá qual o medicamento ou combinação de medicamentos é o melhor para cada criança, assim como as doses, a forma de administração a frequência e duração do tratamento. Todas estas decisões dependerão do tipo de câncer, sua localização, o grau de crescimento, os efeitos colaterais mais importantes para cada criança e o estado geral de saúde da criança.

Quimioterapia adjuvante

Os medicamentos antineoplásicos são mais efectivos quando administrados como adjuvantes para pacientes que está sem evidencia de doença residual após a terapia local com cirurgia ou radiação, mas que estão sob o alto risco para recaídas em sítios metastáticos. Antes do uso da quimioterapia adjuvante, recaída em sítios metastáticos ocorriam entre 60% e 95% das crianças com tumores sólidos localizados após a terapia local. O objectivo da quimioterapia adjuvante é prevenir a recorrência metastáticas por eliminar depósitos de tumor micrometastáticos que estão presentes no diagnóstico no pulmão, osso e outros sítios. A quimioterapia adjuvante é eficaz para a maioria dos cânceres pediátricos comuns, incluindo o tumor de Wilms, sarcoma de Ewing, linfomas, rabdomiossarcoma, astrocitoma, e osteossarcoma (Tab. 1).

A quimioterapia adjuvante deve ser iniciada o mais rápido possível após concluída a terapia local. Um retardo permite restaurar a condição anterior da terapia cirúrgica ou radiação comprometendo a chance de cura do paciente. Uma estratégia para evitar retardos causados por interacções nos eventos adversos entre quimioterapia e cirurgia ou radioterapia é a administração da terapia medicamentosa antes da definitiva terapia local. Isto, chamado de quimioterapia primária ou neo-adjuvante, que melhora o controle local do tumor primário por diminuir e amenizar a ressecção cirúrgica, além disso, fornecer antecipação para a terapia de micrometástases.

Tabela 1 – Efeitos benéficos da quimioterapia adjuvante na sobrevida de pacientes com formas comuns de câncer infantil.

ADRIA - Doxorrubicina; CTX - Ciclofosfamida; CHOP – Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona;

COMP – Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexate, Prednisona; LSA₂-L₂ – regime de 10 drogas;

HDMTX – Alta dose de Metotrexate; BCD – Bleomicina, Ciclofosfamida, Dactinomicina; CCNU – lomustina.

Berg SL, et.al. 1991.

Intensidade da dose

Um incremento na dose da maioria dos quimioterápicos aumenta significativamente os efeitos terapêuticos nos estudos pré-clínicos. Em um experimento com modelos animais, conseguiu um aumento dez vezes maior na morte da célula do tumor ao dobrar a dose de ciclofosfamida.

Para crianças com LLA e osteossarcoma a frequência de recaída é significativamente menor em pacientes recebendo maior dose de quimioterapia.

Métodos para maximizar a intensidade da dose incluem maior disposição de pacientes e médicos para tolerar a toxicidade das drogas; maior agressividade no suporte de pacientes que experimentam estes efeitos colaterais; resgate selectivo de pacientes da toxidade, tal como transfusões ou a administração de factores estimuladores de colónias, o uso de quimioterapia regional (intratecal) para conseguir maior concentração do medicamento em um sítio especifico enquanto minimiza a exposição sistémica ao quimioterápico; e o desenvolvimento de novos esquemas de tratamento, tal como infusões contínuas que podem permitir mais medicamentos serem administrados num período.

Tabela 2 - Classificação dos agentes.

Os quimioterápicos são classificados de acordo com sua estrutura química e função a nível celular.

Conceitos e mecanismos de acção dos quimioterápicos

O uso efectivo do quimioterápico requer um conhecimento completo dos princípios da cinética de crescimento celular das neoplasias, o mecanismo básico farmacológico dos medicamentos, a farmacocinética e o mecanismo de resistência aos quimioterápicos. Recentes avanços científicos em oncologia molecular têm permitido a identificação de alguns alvos potenciais para novas terapias contra o câncer. Isto tem implicado em uma extraordinária expansão no desenvolvimento de medicamentos, e actualmente, a diversidade do uso clínico de novos agentes terapêuticos está aumentando de forma inédita. Entretanto, o grande entusiasmo ao redor destes novos agentes deve ser temperado pelos desafios que eles apresentam na utilização clínica e racionalmente integrá-los com as terapias existentes contra o câncer. Esta discussão enfoca os princípios básicos do conhecimento da combinação moderna dos quimioterápicos, e é seguido pela descrição da maior classe de medicamentos quimioterápicos e seus mecanismos de acção.

Em grande parte, as células cancerígenas utilizam a mesma maquinaria bioquímica como as células normais. Assim, para a maioria dos cancros, nenhum medicamento ou quimioterápico “ideal” apresenta como alvo uma enzima vital que é única na célula cancerígena. Os alvos bioquímicos de muitos agentes quimioterapêuticos são bem caracterizados, mas estes alvos são frequentemente idênticos nas células normais e do câncer. Por isso, a maioria dos agentes antineoplásicos não possui especificidade, ou seja, não destrói selectiva e exclusivamente as células tumorais. Em geral, são tóxicos aos tecidos de rápida proliferação caracterizados por uma alta actividade mitótica e ciclos celulares curtos.

O conhecimento da cinética tumoral e do ciclo celular é fundamental para a compreensão do tratamento quimioterápico. Sabe-se que os medicamentos antineoplásicos agem especialmente em células que estão em processo de divisão activa, portanto, são mais eficazes quando utilizados precocemente, ou seja, quando o tumor é ainda pequeno e cresce exponencialmente. Além disso, os tumores de rápido desenvolvimento são os mais susceptíveis à destruição pela quimioterapia, pois, nesses casos mais células estão em divisão activa: há, portanto, mais células sensíveis aos medicamentos antineoplásicos.

A redução do volume tumoral através dos recursos da cirurgia e da radioterapia é capaz de acelerar a taxa de crescimento, tomando a massa residual e as metástases mais sensíveis à acção dos quimioterápicos. Dessa forma, ficam muito claras as vantagens da associação das diversas modalidades de tratamento oncológico.

Tabela 3 - Vias de administração dos quimioterápicos

A via de administração dos quimioterápicos depende do tipo de câncer e do medicamento utilizado.

Avaliação da resposta tumoral

Para a avaliação objectiva da resposta tumoral ao tratamento quimioterápico são necessários termos e definições uniformes, como as que se seguem:

Remissão Completa -  O tumor e todos os sinais e sintomas da doença desaparecem durante pelo menos quatro semanas e o status de funcionamento do organismo volta ao normal.

Remissão Parcial - Ocorre redução de 50% ou mais do volume tumoral e o status funcional do paciente melhora.

Melhoria - Ocorre redução de 25% a 50% do volume tumoral e alguma melhora funcional, mesmo que apenas subjectiva.

Sem Resposta - O tumor não mostra evidências de resposta e não ocorre melhora funcional.

Progressão - Aparece um novo tumor, nova metástase ou ocorre recidiva local.

A resposta ao tratamento quimioterápico é influenciada por diversos factores. O primeiro e mais importante deles, é o volume tumoral: tumores pequenos são mais sensíveis aos antineoplásicos do que grandes massas. O estado geral do paciente, no seu aspecto físico, também pode influenciar significativamente na resposta ao tratamento: indivíduos saudáveis do ponto de vista nutricional e bioquímico suportam melhor o tratamento e suas toxicidades. O grau de sensibilidade tumoral às drogas seleccionadas constituiu-se em outro factor que exerce influência sobre o grau de resposta ao tratamento. Além disso, o desenvolvimento de resistência a um ou mais antineoplásicos e o emprego de baixas doses podem comprometer os resultados.

Toxicidade dos quimioterápicos

Em doses terapêuticas, células normais que se dividem activamente, tal como aquelas da medula espinhal ou do epitélio da mucosa, são sensíveis aos efeitos citotóxicos dos quimioterápicos. O mecanismo de acção não selectivo e o baixo índice terapêutico destes agentes resultam num alto potencial de severa toxicidade em doses efectivas. A toxicidade aguda comum para muitos quimioterápicos incluem miolossupressão, náusea e vomito, alopécia, mucosite, anormalidades da função hepática, reacções alérgicas ou cutâneas, e ulceração subcutânea devido o extravasamento destes agentes. Estas toxicidades agudas ocorrem em horas a semanas após uma dose e são normalmente reversíveis. Muitos quimioterápicos causam toxicidades em um órgão ou tecidos específicos, tal como a cardiotoxicidade associada com as antraciclinas; cistite hemorrágica associada a ciclofosfamida e ifosfamida; neuropatia periférica da vincristina, cisplatina, e paclitaxel; nefrotoxiciade da cisplatina e ifosfamida; ototoxicidade da cisplatina; e a coagulopatia da L-asparaginase. Muitas destas toxicidades tardias são cumulativas (ocorrem após múltiplas doses), e em alguns casos elas não são completamente reversíveis (cardiotoxicidade pelas antraciclinas).

A severidade, incidência e o período de toxicidade são factores importantes em indicar a melhor combinação dos quimioterápicos ou ajustar as doses para evitar a sobreposição das toxicidades. Por exemplo, agentes que não causam mielossupressão são frequentemente administrados com outros agentes mielossupressores sem comprometer a dose de cada agente.

Apesar da monitorização dos efeitos colaterais causados pelos quimioterápicos, alguns efeitos em longo prazo podem ocorrer anos depois de concluído a terapia antineoplásica. Por isso, é importante o acompanhamento do paciente por toda sua vida pelo oncologista clínico.

O conhecimento da biologia celular do câncer tem permitido aos pesquisadores criar novos alvos terapêuticos para tratar o câncer e minimizar seus efeitos tóxicos sistémicos sobre as células saudáveis. As terapias do câncer que estão em desenvolvimento bloqueiam ou interrompem vias específicas ou proteínas que estão envolvidas na proliferação das células do câncer. Alvos moleculares das células do câncer são um campo de pesquisa que predomina actualmente na farmacologia oncológica. Assim, a descoberta de vias moleculares distintas do câncer tem produzido novos alvos para a farmacoterapia oncológica. Estes alvos específicos e selectivos para os medicamentos são o futuro da oncologia, o qual necessita de conhecimento mais detalhado da biologia celular do câncer, como também da genética e da imunologia do organismo humano.

Os oncologistas são normalmente farmacologistas empíricos que usam a experiência clínica para cuidar de um paciente individual desdobrando-se durante o curso da doença. E é esperado que um melhor conhecimento da farmacologia clínica dos agentes antineoplásicos (farmacocinética, farmacogenética, e a farmacodinâmica) proporcione uma base científica para o aperfeiçoamento da assistência integral ao paciente com câncer.

Finalmente, a oncologia pediátrica é uma especialidade que está sempre em desenvolvimento e envolve complexa modalidade de tratamento. Por isso, temos a filosofia multiprofissional que já é realidade em nosso serviço, e o farmacêutico pode contribuir imensamente disponibilizando informações técnicas e cientificas destas inovações medicamentosas na terapêutica actual.

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ARTIGO ELABORADO EM AGOSTO DE 2005

VITÓRIA-ES (BRAZIL)

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